История второй части происходит спустя 15 лет после событий первой игры. Вторая мировая война в самом разгаре, а союзные силы высаживаются на европейский берег. Резня в Thugtown была забыта, но все-таки прошлое не оставляет нашего главного мафиози-героя Винни Канноли и он вновь должен спасать ситуацию.
Игрокам предстоит сражаться против монстров, зомби, нацистов, а также множества других врагов. Используя целый арсенал довольно странного оружия, Винни сможет прорубить себе путь через множество рисованных уровней. Новое вооружение с прицелом на 360 °, в сочетании с улучшенной мобильностью старого мафиози позволит легко устранять все что движется.
Кроме всего вышеперечисленного, разработчики включили в Guns, Gore & Cannoli 2 одну из самых запрашиваемых поклонниками функцию - многопользовательский онлайн-режим, рассчитанный на четырех игроков.