Геймерам снова придется влезть в шкуру Трэвиса Тачдаун, незадачливого, но целеустремленного отаку, который случайно стал киллером и навел шороху на весь родной город.
Действие Travis Strikes Again берет начало спустя семь после No More Heroes 2 — главный герой возвращается в Санта-Дестрой, где его засасывает внутрь «фантомной игровой консоли». Теперь Трэвис должен пройти все шесть ее игр и одолеть всех боссов, чтобы выбраться назад в реальный мир. Сценарий снова пишет эксцентричный японский геймдизайнер под псевдонимом Suda51.